上図のような糖質インスリン比・インスリン効果値をもつ人について考えてみよう．

いい質問だね．朝は生理的に糖質を処理しにくいよ．

朝の糖質を処理しにくい理由は2つある．

1つ目は，朝3-4時から分泌されるコルチゾール，成長ホルモンの影響を受け，血糖値が上がりやすい状態での食事だからだ．

2つ目は，前日の夕食後から絶食が続くため，エネルギーを取り出そうと脂肪を分解する過程で，遊離脂肪酸（Free fatty acid；FFA）が産生され，高FFA血症での食事だからだ．

朝に限らず，絶食が長く続いた後の食事では，脂肪が分解され高FFA血症となり，いつもより糖質を処理しにくい．

例えば，朝食をとらずに昼に初めての食事（First meal）をとる場合，脂肪が分解され続け，高FFA血症での昼食となるから，いつもより糖質を処理しにくく，昼の糖質インスリン比は小さくなるよ．

「高食物繊維かつ適量の糖質」を朝食にとることで脂肪分解が抑制され，高FFA血症ではなくなり，その次の食事（Second meal）ではインスリン抵抗性が低下し，糖質を処理しやすくなるよ（Second meal effect）.

さあ！いよいよ実際の血糖コントロールを見ながら，応用カーボカウントの考え方を見ていこう．

上図では，朝食前血糖値 120 mg/dLと目標内の素晴らしいスタートだね．

ここから糖質量（Carbohydrate；C） 80gの朝食を摂取する場合，何単位の「糖質用インスリン」が必要？

上図では，正しい糖質用インスリン投与ができたはずなのに，昼食前血糖値 210 mg/dLと高血糖になってしまったね．

昼食前高血糖の原因として，どんなことが考えられる？

よく勉強して理解できているね！

最初のうちは感覚や経験値が足りなくて高血糖や低血糖の原因がわからないこともあるかもしれないね．

また，残念だけど知識や経験では対策しきれない場合もあるよ．例えば，体調の違いや，胃の蠕動運動速度の違い，注射部位におけるインスリン吸収量の違いなど，様々な影響で血糖値は変動しうる．

高血糖のまま昼食の時間になってしまったね．

昼食前血糖値 210 mg/dLから，糖質量 50gの昼食を摂取する場合，何単位の糖質用インスリンが必要？

昼食前血糖値 210 mg/dLから，糖質による血糖上昇を4単位の糖質用インスリンが処理した場合，夕食前血糖値はいくつになると思う？

そのとおり！

ここでは，糖質用インスリンである4単位に加えて，目標血糖値まで下げるために必要な補正用インスリンを求めよう．

夕食前の目標血糖値は自分で好きな値に設定してね．

昼食の糖質 50gを処理する糖質用インスリンとして4単位，血糖値を100 mg/dL下げる補正用インスリンとして2単位，合わせて6単位の超速効型インスリンを昼食直前に投与するのが，応用カーボカウントにおける正しい考え方だね！

本来なら低血糖に対して補食をするけど，ちょうど夕食の時間だから，今回は夕食と補食を兼ねることにしよう．

ここから糖質量 70gの夕食を摂取する場合，何単位の糖質用インスリンが必要？

夕食前血糖値 60 mg/dLから，糖質による血糖上昇を6単位の糖質用インスリンが処理した場合，眠前血糖値はいくつになると思う？

そのとおり！ここでは，糖質用インスリンである6単位に加えて，目標血糖値まで上げる補正用インスリンを求めよう．

眠前の目標血糖値は自分で好きな値に設定してね．

昼食の糖質 50gを処理する糖質用インスリンとして6単位，血糖値を100 mg/dL上げる（＝血糖値を-100 mg/dL下げる）補正用インスリンとして-2単位，合わせて4単位の超速効型インスリンを昼食直前に投与するのが，応用カーボカウントにおける正しい考え方だね！

「血糖値をX mg/dL上げる＝血糖値を-X mg/dL下げる」という考え方が難しい場合には，「インスリンは打てば血糖値が下がるし，打たなければその分だけ血糖値が上がる」と理解していれば迷いにくいね．

上図のように，摂取する糖質に対して適切な糖質用インスリンを，目標血糖値との差に対して適切な補正用インスリンを打てるようになると，「生活様式に合わせた柔軟な糖質の分散」や「血糖値のイレギュラー」に対応できるようになるよ．

ここからは，必須の知識ではないけれど，知っておいた方がいい血糖コントロールのテクニックについて解説するよ．

グルコーススパイクを小さくするには，インスリン投与タイミングを早める方法があるよ．

今まで食直前にインスリンを注射していて，グルコーススパイクができてしまう場合は，まずは食事5分前投与に変更して，グルコーススパイクが小さくなるか試してみよう．

超速効型インスリンを「超」超速効型インスリンへ変更するのもいい方法だね．

確かに糖質を甘く見積もりした可能性もあるけど，上図のようにタンパク質・脂質が血糖値に変換されるタイミングから血糖値が再上昇しているようにも見えるね．

カツカレーにはタンパク質・脂質（とくに脂質）が多く含まれるから，タンパク質や脂質の血糖上昇も無視できなくなってくるよ．

タンパク質や脂質は，糖質インスリン比のようなものが存在せず，どれだけ血糖値の上昇に関与しているかは，計算で求めることができないよ．

糖質を甘く見積もってしまい，食後高血糖になったときや，タンパク質・脂質による血糖値の再上昇を認めたときには，「目標血糖値との差」に対して補正用インスリン投与が有効だ．

インスリンポンプを使用している人は，補正用インスリンによる2度打ちででもいいし，上図のように一時基礎レートを使って，あらかじめタンパク質や脂質による血糖上昇に対応することもできるよ．

2度打ちする場合には，一つ前に投与した超速効型インスリンが体内にどれだけ残っているか（残存インスリン）を確認しよう．

インスリンポンプでは残存インスリン量が液晶モニタで確認できるけれど，インスリンポンプ以外では超速効型インスリンの持続時間から残存インスリン量を推定しなければいけないため，多少経験値が必要だね．

長かったけど，基礎・応用カーボカウントに必要な知識はこれで網羅した．

この知識を頭にいれるのも大変だけど，頑張って覚えて使いこなせるようになれば，インスリン依存状態の糖尿病でも理想的な血糖コントロールを目指すことが可能になるよ．

基礎カーボカウントでは，糖尿病食の遵守と責任インスリン法による超速効型インスリン投与量の調整方法を学んだね．

血糖コントロールだけが目標なら，基礎カーボカウントさえ完璧に実践できれば問題ないよ．

基礎カーボカウントでは，一定の「血糖変動パターン」を作り出すために，糖質量を三食に均等に分散することが大切だったね．

でも，多様な日々の中で，毎食に均等な糖質量を用意するのって，なかなか大変だと思わない？

応用カーボカウントを学べば，生活様式に合わせて自由に糖質を分散させることができるよ．

ただし「1日に摂取可能な糖質量には限りがある」ことは忘れないようにしよう．

肥満症は，心筋梗塞などの動脈硬化性疾患や突然死のリスクを上げるし，血糖値がよいまま太っていくようなら，何のために血糖コントロールをしているのか分からないね．

健常人も同様に，たくさん食べれば，膵β細胞からたくさんインスリンを分泌して，食べた糖質を処理して肥満になるよ．

ステップアップするには，いくつか条件があるよ．

1型糖尿病でも「緩徐進行1型糖尿病の初期」や「急性発症1型糖尿病のハネムーン期」では，まだ内因性インスリン分泌能が保持されているため，応用カーボカウントへステップアップできる条件を満たさないよ（理由は後述）．

ハネムーン期とは，主に急性発症1型糖尿病において，糖毒性や脂肪毒性などの影響で，本来の膵β細胞の破壊スピードよりも早く，一時的に内因性インスリン分泌能が低下し，ケトーシスやケトアシドーシスの状態となって病院を受診し，インスリン治療によるサルベージを受けることによって，本来の膵β細胞破壊スピードの下降曲線上までインスリン分泌が改善し，一時的にインスリン投与が不要になる時期のこと，だよ．

脂肪毒性について少し説明するね．

インスリン抵抗性などにより，グルコースを十分にエネルギーとして利用できない状況では，脂肪を分解してエネルギーを取り出す仕組みが人間にはあって，中性脂肪の分解により生じる遊離脂肪酸（Free fatty acid；FFA）が，膵β細胞の細胞死（アポトーシス）を誘導させることが知られている．

これを脂肪毒性というよ．

糖毒性や脂肪毒性の詳しいメカニズムについては，また別の機会に解説するね！

ここではひとまず「高血糖→インスリン抵抗性→高FFA血症→インスリン分泌不全→高血糖」の負のループを「脂肪毒性」としておこう．

緩徐進行1型糖尿病の場合は「インスリン依存状態に至るまで」，急性発症1型糖尿病の場合は「ハネムーン期からインスリン依存状態に至るまで」の期間に，急いで応用カーボカウントの習得を目指すのはあまりおすすめしないよ．

また，応用カーボカウントへステップアップするために「持効型インスリンの補充量が適切である」必要性についても，学びながら理解していこう．

応用カーボカウントには「糖質用インスリン」と「補正用インスリン」の2つの考え方があるよ．

糖質には超速効型インスリンが必要，ということは繰り返し学んできたね．

でも具体的に「1単位の超速効型インスリンで何gの糖質を処理できるのか（；糖質インスリン比）」というところまでは分かっていなかった．

糖質インスリン比は，通常は5〜10 g/Uにおさまるけど，個人のインスリンの効きやすさ（感受性）により糖質を何g処理できるかは違っているよ．

そうだね．かなり個人差のあるところだと思うから，これから解説する方法で「自分だけの糖質インスリン比」を見つけてほしい．

朝，昼，夕，季節（気温），骨格筋量，運動前後，月経前後で糖質インスリン比は異なるよ．様々な状況にそった糖質インスリン比を持っている方が，柔軟に血糖コントロールができる．

定期的に自分でチューニングしてあげることが大切だね．

初心者のうちは，朝，昼，夕でそれぞれ糖質インスリン比を求めることから始めよう．

糖質インスリン比は「3STEP」で求まるよ．まずは1STEPとして，食前血糖値同士を比較して，血糖値が同じになったところを見つけよう．

そのとおり！基礎カーボカウントのところでは，これを「責任インスリンが適切」と表現していたね．

この時の血糖値の値自体は問わないよ．

次に，2STEPとして，「血糖値の差」が無いところで何を食べたか，思い出して糖質量を計算・推定しよう．

食品交換表や糖質量ハンドブックなどの書籍，カロリーSlism（Webサイト）やあすけん（アプリ）など，様々な手法があるから，自分に合った方法を見つけてね．

最後にSTEP3として，摂取した糖質量を皮下注した超速効型インスリン量で割ると，糖質インスリン比が算出できるよ．

そうだね．たとえうまく糖質を処理できなくても，自分の中に感覚や経験として積み重なっていくことが，糖質を処理する精度をみがいていくうえで大切だね．

また，素材に含まれる糖質量を覚えると，外食などで初めての料理が出てきたとしても，どれくらい糖質量が入っているか，感覚的に推定できるようになるよ．

糖質インスリン比について学んだところで，なぜ内因性インスリン分泌能が保持されていると，応用カーボカウントを使えないか，考えてみよう．

上図では，朝食前血糖値と昼食前血糖値が同じになっているから，摂取した糖質すべてを打った超速効型インスリンが処理したように思えるね．

実際には，糖質に対して超速効型インスリン量が不足しているにも関わらず，不足分を内因性の追加インスリンが補って血糖値を下げることで，朝食前と昼食前の血糖値が一定になっているね．

また，なぜ持効型インスリン補充量が正しくないと，応用カーボカウントを使えないか，考えてみよう．

上図では，朝食前血糖値と昼食前血糖値が同じになっているから，摂取した糖質すべてを打った超速効型インスリンが処理したように思えるね．

実際には，糖質に対して超速効型インスリンが過剰で，食後血糖値が朝食前血糖値より低下しているにも関わらず，持効型インスリン補充量が不足しているため，その後に血糖値が徐々に上がって，朝食前と昼食前の血糖値が一定になっているね．

逆に上図では，糖質に対して超速効型インスリンが不足して，食後血糖値が朝食前血糖値より高いにも関わらず，持効型インスリン補充量が過剰なため，その後に血糖値が徐々に下がって，朝食前と昼食前の血糖値が一定になっているね．

糖質インスリン比を計算できるのは，「投与した超速効型インスリンだけが糖質を処理した」ときだけなんだね！

「投与した超速効型インスリンだけが糖質を処理した」状況を作り出すためには，持効型インスリン補充量が適切である必要があるね．

補正用インスリンとは，血糖値を下げるには超速効型インスリンが必要という考え方だよ．

血糖値を上げるには，-X単位のインスリンが必要だ．

補正用インスリンでは，「1単位の超速効型インスリンで何mg/dL血糖値が下がるか（；インスリン効果値）」を求めることが大切だよ．

インスリン効果値は，通常は50-100 mg/dL/Uにおさまるけど，個人のインスリンの効きやすさ（感受性）により血糖値を何mg/dL下げられるかは違っているよ．

そうだね．かなり個人差のあるところだと思うから，これから解説する方法で「自分だけのインスリン効果値」を見つけてほしい．

朝，昼，夕，季節（気温），骨格筋量，運動前後，月経前後でインスリン効果値は異なるよ．様々な状況にそったインスリン効果値を持っている方が，柔軟に血糖コントロールができる．

初心者のうちは，まず一つのインスリン効果値を求めることから始めよう．

インスリン効果値も「3STEP」で求まるよ．

まずは1STEPとして，食前血糖値が不意に高血糖になったところをみつけて，食事を抜こう．

次にSTEP2として，「絶食中は血糖値が変化しない」という前提のもとで，1-2単位（任意）の超速効型インスリンを皮下注しよう．

最後にSTEP3として，超速効型インスリンの効果が完全に無くなった6時間後に，下がった血糖値の変化量を皮下注した超速効型インスリン量で割ると，インスリン効果値が算出できるよ．

以上で，応用カーボカウントに必要な糖質インスリン比，インスリン効果値の求め方を説明したよ．

ここまでお疲れさまでした．カーボカウントに必要な知識の解説が終了し，いよいよ次回がカーボカウント最終回だよ．

最後は，実際に糖質インスリン比やインスリン効果値を使用して，どのように考え超速効型インスリンの単位を決定していくのか，一緒に確認しよう！

カーボカウントのカーボは，炭水化物（Carbohydrate）のCarboだよ．つまり，カーボカウントとは，「摂取した炭水化物のみを数える」ということだ．

どうしてカーボのみをカウントするか分かる？

カーボカウントでは，カーボ量に合わせた超速効型/｢超｣超速効型インスリン投与によって，糖質による血糖上昇を処理して食後の高血糖をおさえることを目標とするよ．

カーボ（炭水化物）は，糖質と食物繊維に分類されるよ．

意外かもしれないけど，食物繊維も炭水化物に分類される．例えば食物繊維であるキャベツやレタス，ワカメなども炭水化物の仲間だね．

食物繊維はほぼ0 kcaLで，血糖値も上昇しないから，糖尿病の世界では，食物繊維を除外してカーボカウントするよ．

そのとおり！カーボも糖質も同じ意味で用いるよ．

また，カーボの中には，カウントしないカーボもあるよ．例えば，パルスイート®などに含まれるエリスリトールや，コカ・コーラゼロ®などに含まれるスクラロース，アスパルテームといった人工甘味料は，血糖値を上昇させないため，カウントしないカーボに分類される．

カーボカウントの習得は基礎から始まって応用へとステップアップしていく．まずは基礎カーボカウントについて学ぼう．

基礎カーボカウントとは，「糖尿病食・食品交換表の遵守と責任インスリン法による超速効型インスリン投与量の決定」のことだよ．

糖尿病食を遵守することで，毎食の血糖上昇が一定になり，一定の「血糖変動パターン」ができるため，責任インスリンの概念を用いて超速効型インスリンの単位を決定できる．

責任インスリンとは，「血糖値の責任となる超速効型インスリン」のことを指すよ．

これだけでは理解しにくいから，具体例で説明するね．

上図の昼食前の血糖値に着目しよう．

昼食前の血糖値が，「朝食の糖質量」と「朝食直前の超速効型インスリン」の2つによって影響を受ける血糖値だというのは理解できる？

そうだね！そして，糖尿病食・食品交換表が遵守できれば，毎食の糖質量は一定だから，「朝にどれくらい糖質を摂取するか」は無視して，「朝に何単位のインスリンを打つか（朝食直前の超速効型インスリン）」だけによって昼食前の血糖値が規定される，と考えられる．

そのとおり！

まだ分かりにくいから，いくつか具体例で確認しよう．

上図では，昼食前に高血糖になっているね．

糖尿病食（毎食の糖質量が一定）が遵守できている状態では，朝食を食べ過ぎたという可能性は考えられない．

ということは，昼食前高血糖の原因は，朝食直前の超速効型インスリンが少なかったせい（責任）だと言える．

毎日，朝から昼にかけて血糖値が上昇する「血糖変動のパターン」が続く場合は，責任インスリンである朝食直前の超速効型インスリンを増量すべきだね．

上図では，夕食前に低血糖になっているね．

糖尿病食（毎食の糖質量が一定）が遵守できている状態では，昼食が少な過ぎたという可能性は考えられない．

ということは，夕食前低血糖の原因は，昼食直前の超速効型インスリンが多すぎたせい（責任）だと言える．

毎日，昼から夕にかけて血糖値が低下する「血糖変動のパターン」が続く場合は，責任インスリンである昼食直前の超速効型インスリンを減量すべきだね．

そうだね．ここまでの具体例では，直感的にも変更すべき責任インスリンを見つけやすかったと思う．基本的には，直感的に理解できる場面が多いよ．

だけど「直感」と「変更すべき責任インスリン」が異なる場合もあるよ．間違って解釈しないように確認しておこう．

上図の夕食前血糖値に注目しよう．血糖値 100 mg/dL（目標 100〜130 mg/dL）だから目標内の血糖値だね．

これは，責任インスリンである昼食直前の超速効型インスリンが適切だった，ということだろうか？

そうだね！昼食の糖質量に合った超速効型インスリン投与では，夕食前血糖値 200 mg/dLとなるはず．

ところが，夕食前血糖値 100 mg/dLとなっているのは，糖質量を超えた過剰なインスリン投与だと言えるね．

そういう時は，そもそもなぜ血糖値 200 mg/dLまで上がったか，よく観察してみよう．

そのとおり！

夕食前血糖値が正常でも，責任インスリンである昼食直前の超速効型インスリンが過剰な場合を示したね．

責任インスリン法では，一つの血糖値だけに注目して責任インスリン投与量の増減を考えるのではなく，「血糖値の差」に注目して考えるよ．

もう一つ，「直感」と「変更すべき責任インスリン」が異なる場合を見てみよう．

上図の寝る前の血糖値に注目しよう．血糖値 250 mg/dLと高血糖だね．

これは，責任インスリンである夕食直前の超速効型インスリンが少なかった，ということだろうか？

そのとおり！一つの血糖値ではなく「血糖値の差」に注目して考えるんだったね．

寝る前の血糖値が高血糖だと，責任インスリンである夕食直前の超速効型インスリンを増量したくなるけれど，夕から寝る前にかけて血糖値が変わっていない（血糖値の差がない）から，適切なインスリン投与により，糖質による血糖上昇を処理したと考えられる．

高血糖に惑わされることなく，「変更すべきインスリン」を見つけられたね！

血糖値の変化をすべてインスリンの責任にできるのは，糖尿病食の遵守（毎食の糖質量が一定）が前提となっていることは忘れてはいけないよ．

持効型インスリンと同じで，インスリン感受性には個人差があるため，1〜2単位ずつの変更をオススメするよ．

持効型インスリンと違う点は，超速効型インスリンの効果は3時間程度しか持続しないため，単位変更の翌日には血糖値がどう変化したかを確認できることだね．

ただし，「血糖変動のパターン」を見て単位を変更していくものだから，数日は変化を見守るほうがいいだろうね．

カーボカウントは，1型糖尿病など，インスリンを使用している糖尿病における「超速効型/「超」超速効型インスリン」の調整方法の一つだね．

今日はカーボカウントを学ぶために必要な前提知識について，一緒に勉強しよう．

お急ぎの方は，最後のまとめをチェックしてね！

ヒューマンのインスリン，略してヒューマリンだね！ヒューマリンR®は世界で初めて精製されたヒトのインスリンだよ．このインスリンを「基本（基準）」とするという意味で「Regular」の「R」がついているよ．

勘違いしやすいところだよね笑

ヒューマリンR®は「ヒトのインスリンそのもの」だからアレルギーが起きにくく，輸液内にも混注できるため，病棟では多く使用されているね．

一方で，皮下注すると6〜8時間程度インスリンとしての効果を発揮するため，炭水化物（糖質）の食後高血糖には対応できないというデメリットがあった．

遺伝子組み換え技術により，ヒトインスリンのアミノ酸配列を変更することで，素早く短く効果を発揮する「超速効型インスリン」の開発に成功したよ．

有名なのはヒューマログ®（一般名 リスプロ）だね．リスプロは，ヒトインスリンのアミノ酸配列のLys（リジン），Pro（プロリン）が入れ替わったインスリンアナログだよ．

アナログとは「類似物」という意味だよ．超速効型インスリンや，これから紹介する持効型インスリンは，遺伝子組み換え技術を用いてインスリンのアミノ酸配列を変化させているから，インスリンそのものではなく類似物という意味で「インスリンアナログ」と呼ばれている．

ヒューマリンR®だけではなく，ノボリンR®（ノボ社）というバイアル製剤やペン式のタイプも発売されているよ．病院によって採用薬品は違うけど，本質的な中身は同じだね．

また，ヒトインスリンを改良して，24時間血中濃度が一定となるように作られたインスリンアナログを「持効型インスリン」というよ．

アミノ酸配列の変化や，皮下で多量体を形成して徐々に溶解し血中に流れたり，血中でアルブミンに結合・徐々に血中に遊離したり，など企業によって様々な方法で24時間の血中濃度を実現しているよ．

上図は，健常人における生理的なインリン分泌を表した図だよ．黄色が追加分泌，青色が基礎分泌と呼ばれている．

カーボカウントは1型糖尿病など，インスリンを使用している糖尿病における「超速効型インスリン」の調整方法の一つだよ．

カーボカウントについて学ぶ前に必ず，基礎分泌を補充する役割をもつ「持効型インスリン」の調整を先に行わなければいけない（理由は後述）．

ここからは基礎分泌についてもう少し詳しく見ていこう．

上図は健常人が絶食になった時の血糖値の推移とインスリン基礎分泌を示しているよ．

そうだね．基礎分泌は，インスリンが必要ない時間帯にはあまり分泌せず，逆に必要なときには多く分泌することで，血糖値を一定に保つ手助けとなっている．

3-4時頃に生体内で急激に分泌される成長ホルモン，コルチゾール（暁現象）の影響を受けて血糖値が上昇しようとするのを，基礎分泌を2倍程度に増やすことによって，血糖値を一定にしているんだね．

絶食時にはグルコースの供給が途絶えるから，どうしても基礎分泌による調整だけでは，血糖値が低下して低血糖を引き起こしてしまう．

そうならないように，膵α細胞から「グルカゴン」というホルモンが分泌され，肝臓に貯蔵した肝グリコーゲンを再びグルコースに変えて血糖値を一定に保つ仕組みがあるよ．

インスリンとグルカゴンはそれぞれ逆の働きを持つホルモンだね．このような関係を拮抗ホルモンというよ．

グルカゴンはインスリンの，インスリンはグルカゴンの拮抗ホルモンだね．拮抗ホルモン同士は片方の分泌が亢進しているときには，もう片方の分泌は抑制されており，シーソーのような関係性となっている．

血糖値を上げたい時にインスリンがたくさん分泌されていたら変だもんね．

いい質問だね．基礎分泌の変動に比べて，持効型インスリンの血中濃度は常に一定のため，どんなに頑張って持効型インスリンの投与量を調整しても，上図のようになるよ．

そうだね．本当に細かく基礎分泌を補う必要がある場合には，「インスリンポンプ」を用いて，時間帯によってインスリン注入速度を変更するという方法を取るよ．

インスリンポンプについては，また別の機会に解説するよ．メリット，デメリットを下に記載しておくから，興味があったら目を通すといいかもしれない．

話がそれたね．

次に，カーボカウントの前に必ず行うべき，持効型インスリンの調整方法について解説するよ．

上図の青線で囲った赤丸を見てみよう．朝食前と昼食前，夕食前，寝る前の血糖値を示しているね．

これらの中で，「朝食前（空腹時）の血糖値」が「最も食事と無関係な血糖値」だということは，イメージつくかな？

持効型インスリンは基礎分泌を補うためのインスリンだったね．そして，そもそも基礎分泌とは，食事とは無関係に分泌されるインスリンのことだった．

食事と無関係な朝食前（空腹時）の血糖値を確認しながら，食事とは無関係な基礎分泌を補う持効型インスリン量を決めるのは，自然な発想だね．

基本的には2単位ずつ変更すればよい人が多いと思うけど，1型糖尿病ではインスリン感受性が高い（インスリンが効きやすい）場合も少なくないため，そういう場合には1単位ずつの変更で十分に血糖値が低下する可能性があるよ．

持効型インスリンは効果が24時間持続するものが多いため，一度単位を変更しても，増量した効果が安定するまで数日かかる場合がある．

一度単位を変更すると，最低2〜3日は効果を様子見する方が，結果的に本当に必要なインスリン量を見極めやすいよ．

ここまでが持効型インスリン調整の基本だよ．

残念だけど，これだけ知っていても不十分だ．もう一つ，持効型インスリンの調整方法を見てみよう．

上図を見てほしい．超速効型インスリンは投与から3〜4時間しか効果が持続しないから，19時に夕食を食べるとしたら，22時頃には超速効型インスリンの効果は切れているはずだ．

そこから翌日の朝食までは，持効型インスリンしか効いていない時間帯だね．

そうだね．持効型インスリンのみが効いている夜間に血糖値が変動しないということは，夜間の持効型インスリンが適切ということだね．

だけど，0〜3-4時まで血糖値が一定となるように，持効型インスリン量を調整した場合には，日中のほとんどの時間帯で持効型インスリン必要量が不足する可能性があるよ．

ここは個人差の問題で，夜間の血糖値が一定になるように持効型インスリン投与量を調整した場合に，日中の血糖値も都合よく一定になる人もいるよ．

特に0〜3-4時は，寝ているだけだから血糖値もそんなに上昇せず，インスリン必要量も少ないからね．

ダイナミックに変動する基礎分泌の一番低いところを目安に持効型インスリン投与量を調整しているようなものだね．

1型糖尿病における理想の基礎分泌補充は，個人差もあるけれど，上図のように持効型インスリンが不足している時間帯と過剰な時間帯が，なるべく均等に配置されていることだと僕は思う．

絶食試験という方法があるよ．

持効型インスリンの適切な補充量は，年齢や骨格筋量，生活スタイル，活動量，季節などによって変動していくもの．適切なタイミングで絶食試験を行って，持効型インスリンの補充量を調整していくことが大切だね．

僕は持効型インスリンが合っている場合でも，1〜2年に1回は絶食試験を行って補充量が適切か確かめるように，日々指導しているよ．

カーボカウントの前の前提知識について解説したよ．長かったけど，頑張って理解すれば一生使える知識になるよ．お疲れさまでした！

今回で糖尿病教室は最後のシリーズだね．

最後は治療についてだよ．

糖尿病治療は，食事療法，運動療法，薬物療法の三本柱だ．ただし，これらには優先順位が存在するよ．

そうだね．糖尿病教室＃3. では，たとえ適切に腎保護薬（ARB，SGLT2i，GLP-1）を使用しても，減塩がうまく出来ていないと腎症の進行が止まらなかったね．

そのとおり．逆に言えば，食事療法・運動療法をしっかり行うことで，薬物療法の効果を最大限に引き出すことができるよ．

薬物療法については現在，8種類の糖尿病薬が存在している．1つ1つの糖尿病薬については，また別の機会に解説するとして，今回はインスリンについて解説するよ．

上図は健常人におけるインスリン分泌を示している．膵β細胞から分泌されるインスリンは2種類に分けられているよ．

心臓が休み無く鳴り続けているように，僕たちが寝ている間も膵β細胞は少しずつインスリンを分泌しているよ．これが基礎分泌だね．炭水化物（糖質）を食べた時，この基礎分泌に上乗せでインスリンを追加分泌するんだね．

そうだね．糖尿病ではインスリン作用不全があるため，追加分泌の低下に対して「超速効型インスリン」を注射する場合があるよ．

超速効型インスリンを注射している人は，ぜひ入院中のように毎食の炭水化物量を一定にする食事を心がけてみてね．

従来の超速効型インスリンでは，食後の急激な高血糖を抑え込めないケースが一定数あったから，そういう人達には福音となったよ．

デメリットとしては，タンパク質や脂質の緩やかな血糖上昇に十分に対応できず，食後3時間から徐々に高血糖を作る可能性がある．詳しいことはまた別の機会に．

超速効型インスリンが投与から3〜4時間だけ効果を発揮するのに比べ，持効型インスリンは1回投与すると24時間効果が持続する．

血糖値＜70 mg/dLを低血糖というよ．

上図のように，血糖値が低下するにつれ，症状が出現し，低血糖による意識障害が4時間持続した場合には，脳に不可逆なダメージが残ると言われている．

まずは，「低血糖かな？」と思ったら血糖値を測定してみてほしい．

インスリンなどの注射製剤を使用している場合には，病院から血糖測定器の貸し出しがあるはずだから，血糖値を測る方法も習得していると思う．

その場合には，ブドウ糖を食べてみて，その症状がどうなるか観察してみてほしい．糖分を摂取して，症状が消失するのが低血糖の証拠だよ．

例えば，動悸が出現して「低血糖かな？」と思っても，ブドウ糖をどれだけ食べても動悸が改善しない場合には，低血糖ではない原因があるかもしれない．

そうだね．低血糖が頻繁に起きる場合には，生活習慣の見直しを行おう．また，薬物療法がうまく合っていない可能性があるから，一度主治医に相談してみよう．

最後は，血糖コントロールの目標について話そうと思う．

糖尿病教室＃1. で学んだように血糖測定器を持っている人は，食前血糖値 100〜130 mg/dL，食後2時間血糖値＜180 mg/dL未満を目標にするといいよ．

一方で，血糖測定器を持っていない人は，日常生活の中では血糖値がどうなっているのか全く分からないということになる．

そうだね．HbA1cは，赤血球の中にあって酸素を運搬するHbが血管内を回遊し，グルコースとぶつかり続けた結果，変形して変わった（糖鎖修飾）ものだ．

赤血球の寿命は120日間だから，Hbも120日間に渡って血管内を回遊し，糖とぶつかり続けるよ．

120日間の結果だから，120日間の平均値だね．実際には，Hbは次々と寿命を迎え，入れ替わっていくものだから，過去1，2ヶ月の血糖値の平均を表すと言われているよ．

合併症の進行を防ぐため，HbA1c＜7％を目標にしよう．ただ，この目標は絶対ではないよ．糖尿病合併症は血糖コントロールが悪くても5，10，15年という非常にゆっくりとしたペースで進行する．事情があって治療強化が難しい場合や，あと1〜2年だけ生きればいいという場合には，HbA1c＜7％という目標は当てはまらない．

逆に，若年で発症してこれから長く糖尿病と付き合う必要がある場合や，妊娠出産時などには，HbA1c＜7％より厳格なコントロールが必要になる場合があるよ．個人の置かれた状況や人生観によって目標は異なる．個別の目標については主治医と相談しよう．

最後に，決して血糖値を良くするための人生ではないことを覚えておいてほしい．確かに，血糖コントロールを良くすることは大切だよ．でも，あくまでも血糖コントロールは手段であって，目的は「糖尿病であっても糖尿病のない人と変わらない人生を送ること」にある．

人生には様々なイベントがあって，血糖コントロールに気持ちが向かない時や，血糖コントロールを含めた日常生活を犠牲にしても立ち止まって努力すべき時や，血糖コントロールを忘れて楽しく過ごせる瞬間もあるかもしれない．それは人生を送る中で，必要な時間だ．

大切なのは，常に100点が必要なのではなく，人生と共に血糖コントロールがあると思って，うまく継続して付き合っていくことだと僕は思うよ．

糖尿病が「尿」という言葉のマイナスのイメージから，病名変更が議論されている話は糖尿病教室＃1. でしたね．

まさに糖尿病の名前の通り，血糖値が高いと尿糖が出るけど，どのくらいの血糖値から尿糖が出ると思う？

正解！では炭水化物（糖質）は大切なメインエネルギーなのに，なぜそれを体外に捨てる働きがあるのだろう．

血糖値が180 mg/dLを超えると，血管がダメージを受けることが知られているよ．

血管の内側には痛覚を感じる神経がないため，血管がダメージを受けても痛くも痒くもないけれど，血糖値＞180 mg/dLが長期間持続すると，血管の内側の小さな傷から動脈硬化が進行し，様々な合併症を生じるよ．

それを知っておくことが大切だね．

今回は，糖尿病の合併症について見ていこう．

糖尿病の合併症は「しめじ」と「えのき」で覚えよう．

そうだね．「しめじ」と「えのき」の違いとしては

高血糖のみの場合には，細小血管障害；しめじ がでるよ．

高血糖＋α（肥満，高血圧，脂質異常，喫煙・飲酒，ストレス）の場合には，細小血管障害に加えて大血管障害；えのき がでるよ．

今回は，糖尿病三大合併症と呼ばれる「しめじ」について説明するね．なぜ「しめじ」で記憶するかというと，この順で5年，10年，15年と合併症が起きるからだ．

そうだね．神経は血管ではないけれど，必ず血管の隣を走行し，血管から栄養を受け取っている．その血管がだめになると，隣の神経にも悪影響がある．

また，グルコースはアルドース還元酵素によりソルビトールとなり，ソルビトールが神経に沈着することにより神経障害を生じるよ．

慢性的な高血糖が持続すると，手足が痺れたり感覚が鈍くなって，その後に眼が見えなくなって，最後は透析（週3回，1回4時間程度）になる．

失明や透析まで合併症が進行してしまうと，人生の質；QOL（Quality of Life）が大幅に低下してしまうよ．慢性的な高血糖は恐ろしいね．

それぞれの合併症について見ていこう．

まずは，「しめじ」の「し；神経障害」について解説するよ．神経には感覚神経と運動神経，自律神経があり，血糖値＞180 mg/dLが5年程度持続すると上図のように様々な症状をきたす．

いい着眼点だね．僕の外来にも実際，釘が刺さっていることに気づかず足が腐ってしまったり，足の親指をウジ虫に食べられているのに気づかず，病院にやってきた時には親指の骨が見えていた人がいるよ．

そのとおり．さすがに今のは極端な例だけど，例えば上図のように巻爪から感染して足が腫れたり，冬の時期だと湯たんぽによって低温やけどを起こして皮膚がずるむけになったり，様々なトラブルが起きうる．

また，白癬菌の感染により爪白濁・肥厚が生じることがあるよ．特に親指の爪が肥厚した場合，高齢者では転倒のリスクが2倍になると言われている．親指の爪が肥厚することで，踏ん張りが効かなくなるんだね．

次は，しめじの「め」だね．10年で進行し，失明に至るよ．

網膜は角膜，水晶体を通って入ってきた外界の様々な波長の光が像を結ぶ場所だよ．網膜に写った景色を脳で処理することにより人間は世界を見ることができる．

そうだね．網膜の微小血管が破れて出血が起きたり，フィブリンやリポ蛋白などの血管内物質が漏れ出て沈着したり，網膜内の神経が虚血に曝されたりするんだね．

さらに進行すると虚血になった網膜に血液を送ろうと脆い新生血管が急増築され，その新生血管が破れることでさらなる出血を引き起こすよ．

それでも網膜の細胞は補い合いながら景色の信号を脳に送る役割があるから，局所的な網膜の障害では症状は出ない．特に視力に関わる黄斑（網膜の中心）が障害を受けて初めて症状が出現するよ．そして網膜症は，網膜の中心（黄斑）ではなく，より血管の細い周辺部から起き始める．

そうだね．網膜周辺部の微小な凝血塊などが硝子体内を浮遊して黄斑部に重なったときだけ，飛蚊症（蚊が飛んで見える）や視界に斑点が見えるなどの症状がでるかもしれない．

しかし，基本的には大きな血管から出血があった時に初めて，「突然眼の前が真っ暗になる」という形で失明に至る．

最後は，しめじの「じ」だね．15年で進行し，腎死に至るよ．腎症の話の前にまずは腎臓の働きについて説明するね．

腎臓は簡単に言えば人体の濾過フィルターの働きをしているよ．一つの腎臓には糸球体と呼ばれる小さなフィルターが約100万個存在する．全身の血液が糸球体を通る間に，体に有害な物質を尿として捨てたり，逆に体に必要なタンパク質などを再吸収し，再び体に戻す働きをしている．

糸球体は小さな血管が集まった組織だから，高血糖により障害されやすい．

小さな濾過フィルターである糸球体が障害されると体に有害な物質を尿に捨てなかったり，逆に体に必要なタンパク質を捨ててしまうことで，倦怠感や浮腫が出現するよ．

自分の腎臓が100点中今何点なのかは，血液検査にある「eGFR」という項目で確認してほしい．このeGFRは20歳の時で100点で，そこから1年に1ずつ点数が下がっていくと言われている．つまり，50歳の人なら70点が正常ということだね．

通常はeGFR 5〜10点で腎代替療法（腎移植，透析）だよ．

そうだね．eGFRは今の腎臓の点数を見るのには適しているけど，糖尿病腎症の進行度合いを見るのには適していない．

糖尿病腎症の病期は下図のようになっている．特に大切なのは2期と3期だよ．

腎症2期ではアルブミン尿は可逆的で，血糖・血圧コントロールや減塩，運動療法などによりアルブミン尿を減らすことができるよ．

一方で，3期ではアルブミン尿は不可逆的で，「かつては」アルブミン尿 300 mg/gCrを超えると，どんなに頑張ってもあと5年で透析と言われていた．

現在は，腎臓に保護的に働く降圧薬（ARB）や血糖降下薬（SGLT2i，GLP-1）が登場して，上図の点線のようにeGFRの低下を止めることが出来るようになってきたよ．

僕の外来でも透析ハイリスクの患者さん達には積極的にARB，SGLT2i，GLP-1を使用し，透析予防を行っているけれど，同じように腎保護作用のある薬剤を使用していても，eGFRの低下が止まらず透析になってしまう人と，eGFRの低下を止めることが出来る人に分かれるようになった．一体，この違いは何だと思う？

実は減塩（塩分 6g/日未満）がきちんと出来ているかどうかなんだ．慢性腎臓病では塩分摂取過剰のみで腎機能が低下していくことが知られているよ（Soshiro Ogata, Kidney int. 2022;101(1):164-173）．

膵β細胞量が50％まで減少した時，糖尿病を発症するとされているよ．実際には糖尿病を発症する約20年前頃から，徐々に膵β細胞は減ってきている．

炭水化物（糖質）の過剰摂取は膵β細胞の疲弊につながるんだったね．

糖尿病は生活習慣の悪化による発症が多いけど，遺伝的に膵β細胞が少ないことも原因や背景因子になりうるよ．

そうだね．糖尿病の多くが2型糖尿病といわれているよ．この糖尿病教室でも2型糖尿病にフォーカスして解説している．

ただし，2型糖尿病はあくまでも除外診断だ．下図を見てね．

すべての除外は難しくても，頻度の多い疾患は念頭において診療する必要があるよ．

例えば，1型糖尿病や膵疾患（悪性腫瘍や慢性膵炎など），内分泌疾患，薬剤性などは除外すべき頻度の多い疾患だね．どれにも該当しないものを「2型糖尿病」と除外診断している．

1型糖尿病にも2型糖尿病にも共通しているのは，インスリンが不足しているという点だよ．

インスリンが高度に欠乏している場合，血糖値が上昇する一方，細胞内飢餓（細胞内に栄養が届かない）が生じる．

そうだね．インスリンが発見・開発・製剤化されるまで，インスリン欠乏にいたる1型糖尿病は，高度低栄養と高血糖により致死率 100％の疾患だった．

みぎ上図はレオナルド トンプソンという1型糖尿病を発症した14歳少年のインスリン投与前，投与後3ヶ月の写真だよ．

1992年に，世界で初めてインスリンを投与された少年だね．

インスリン開発前は，少しでも長生きさせるために，1型糖尿病の治療として「飢餓療法」が行われていた．それは，当たり前だけど決して「療法」と言えるようなものではなかった．

インスリン製剤がどれほどの人命を救ったかが分かるね．

彼は1935年に残念ながら気管支肺炎で短い人生を終えた．献体は，全身にアテローム性動脈硬化を認めていたそうだ．彼の膵臓はホルマリン保存され，現在もトロント病理学博物館に保管されているよ．

ひだり図のインスリン分泌不全が，高血糖と低栄養を引き起こすことはレオナルド トンプソン少年の話からも理解できたと思う．

そして，インスリン分泌不全を伴う糖尿病に対しては，膵島移植を除いてインスリン以外の治療方法はない．

インスリンの発見から100年と少し経った今でも，インスリンは糖尿病の第一線級の治療方法だね．

糖の流れと一緒にインスリン抵抗性について見ていこう．

小腸で吸収した糖がまず肝臓に向かうのは糖尿病教室＃1.で話したね．

脂肪肝では本来，糖の貯蔵能力が低下しているよ．貯蔵すべきところに脂肪がついて邪魔をしているからね．

それでも膵β細胞は無理やり詰め込もうと，過剰にインスリンを分泌しているね．この状態がまた，膵β細胞の無駄遣いにつながっているよ．

脂肪肝では，肝臓に貯蔵するはずだった糖まで全身の血管にめぐることで，食後高血糖の原因となるよ．

骨格筋に貯蔵した糖は運動にしか利用できないんだったね．

残った糖に加えて，骨格筋量が少ないとそもそも糖が入るスペースも少ないね．

骨格筋量の減少は加齢や運動不足のみならず様々な疾患（神経疾患，筋疾患，薬剤性）で生じるよ．

脂肪肝や運動不足，骨格筋量の低下により，行き場を無くした血糖値が血管内をさまようことでも高血糖になるんだね．

どの臓器でのインスリン抵抗性が主病態なのかは，脂肪肝や内臓脂肪，骨格筋量・筋力の確認を行うことで推察するよ．

そのとおり！

ただし，このようなインスリン抵抗性があったとしても，この抵抗性を乗り越える程に潤沢な内因性インスリン分泌能がある場合には，糖尿病を発症しないことも覚えておこう．

インスリン抵抗性による高血糖が膵β細胞を疲弊させ，内因性インスリン分泌能が低下し，それによりさらなる高血糖をきたす負のループを「糖毒性」と呼んでいるよ．

「糖毒性」の状態になると，膵β細胞に過剰な負荷がかかることで，細胞死を起こしたり，一時的な機能低下の状態となる．すなわち，「インスリン分泌不全の病態が加わる」ということだね．

この負のループを断ち切るには，残念ながらインスリン治療しかないよ．

細胞死してしまった膵β細胞はもう救済できないけど，機能低下状態の膵β細胞はまだ間に合う．

インスリン治療により血糖値コントロールが良好な状態を維持すると，「糖毒性」が解除され，また膵β細胞が元気にインスリン分泌を再開し，およそ3ヶ月程度で急にインスリン治療が必要なくなることがあるよ．

残存した内因性インスリン分泌能の違いだろうね．職場復帰する膵β細胞が多いほど，インスリン治療を離脱しやすい．

ただし，内因性インスリン分泌が残存していても，糖毒性を解除できないと，膵β細胞が職場復帰することはないよ．

まず，糖尿病は日本に約1000万人程度とされ，年々その有病率が増加している病気だよ．

2022年現在，「糖尿病」の病名変更について議論されているところだよ．かつての痴呆症が認知症に，精神分裂病が統合失調症に変更されたように，「糖が尿にでる病気」というのは「尿」という言葉もあってか，人によってはマイナスのイメージに感じる場合もあるからね．

確かに，糖が尿に出るのは結果であって，病態の本質ではないね．

糖尿病とは，「インスリン」の作用不全により慢性的に「血糖値が高い」状態のことだよ．

血糖値とは，血管の中のブドウ糖（グルコース）のことだよ．従来は，みぎ図のように血糖測定器を用いて指先を穿刺して，微量の血液から血糖値を測定するのが主流だった．

そうだね．2017年頃からひだり図のように皮下にセンサーを装着して，専用リーダーやスマートフォンをかざしてスキャンするだけで血糖値（皮下に漏れ出るグルコースを血糖値に換算したもの）がわかるようになったよ．

スキャンの後，一定期間センサーが血糖値を測定し続けていることで，点でしかわからなかった血糖値が線でわかるようになったよ．血糖値の「見える化」が圧倒的に進んだことで，これまでわからなかった夜間低血糖や食後高血糖を発見して，対処できるようになった．

食前血糖値 100-130 mg/dLを目標にして，それが達成できたら食後2時間の血糖値 180 mg/dL未満を目標にするよ．

食事療法や運動療法のみで安全に血糖値をさげることができるのなら，糖尿病ではない人と同じくらいの血糖値を目指すのも良いと思う．でも，経口血糖降下薬やインスリンを併用しながら血糖値をさげる場合には，低血糖（血糖値＜70 mg/dL）のリスクが増加するよ．

三大栄養素って何だったか覚えてる？

そのとおり．ビタミン，ミネラルと合わせて五大栄養素とも言われているね．三大栄養素はそれぞれ，うえ図のように血糖値のあがり方が全く違う．

極端なことを言うと，ご飯（炭水化物）を一欠片でも食べれば血糖値は上がるけど，サラダチキン（タンパク質）を食べたところであまり血糖値はあがらないし，油（脂質）を一気飲みしても血糖値はほとんどあがらない．

極端に言えばそうだね．太るか痩せるかはカロリーによって決まるし，血糖値があがるかどうかは，炭水化物によって決まる．

逆に，炭水化物（糖質）制限さえすれば，血糖値があがらないからOKとする考え方についてはどう思う？

炭水化物（糖質）制限については，議論のあるところだね．少なくとも言えることは，専門的な知識を持たずに炭水化物制限を行うことは健康を害する可能性があるよ．

また，人間の基礎代謝を間接熱量計で測定すると，安静時に消費するエネルギーの65％を炭水化物（糖質）から得ている．人間のメインエンジンは炭水化物（糖質）なんだね．

糖尿病食は一言でいうと，健康食のことだよ．糖尿病食と名前がついているけど，糖尿病ではない人にも是非真似をして欲しい食事になっている．

そのとおり．そして，糖尿病食の最大の特徴は，毎食の炭水化物量がほとんど同じになっていること．そうすることで，食後の血糖値の上昇が毎食同じになるよ．

ちなみに入院中の糖尿病食は，主食量が統一され，副食にはおよそ20gの炭水化物が含まれている．

慣れない最初は，副食についてはある程度自由にして，主食である白米を毎食量って器に盛ることをオススメするよ．飽きに対しては食品交換表を是非活用してほしい．

糖尿病食は1単位＝80 kcaLを採用している．食品交換表を使えば，同じ表の中なら同じ単位数で交換できるよ．

そうだね．特に表1は，主食となる炭水化物を扱った表だから重要だし，覚えておこう．

表2は果物，表3はタンパク質，表5は脂質だね．表のナンバーが異なると交換できないことも重要だ．

糖尿病の人もそうではない人も，当たり前だけど一日に摂取可能な炭水化物量には限りがあるからね．

次は，糖の流れについて見てみよう．

食べた糖は15分程度で小腸から吸収され始め，まずは肝臓に向かうよ．

肝臓の働きとして有名なのはアルコールの解毒だね．その他にも様々な働きがあるけど．

糖尿病と関係が深いものとして，糖を貯蔵しておいて少しずつ全身に配る働きがあるよ．

食後に肝臓を通り抜け，全身の血管にめぐった糖を血糖値として測定しているんだね．

約2割が脳で，3割が全身の骨格筋で利用されるよ．脳は1日で約100g＝400 kcaLもの糖を利用する．

骨格筋も肝臓と同じように，糖を貯蔵しておく働きがある．肝臓と違うのは，お腹が空いたからって骨格筋から自由に糖を取り出すことはできないってところだね．

血糖値の次はインスリンだね．

インスリンは膵臓の膵β細胞から分泌され，血糖値をさげる働きをもつ唯一のホルモンだ．膵臓のしっぽ（尾部）に膵β細胞は多く分布しているよ．

Cペプチドだね．インスリンが分泌されるときに，インスリンと同じ割合だけ分泌されるのがCペプチドだよ．

Cペプチドは自分の膵臓から分泌されるインスリンの量（内因性インスリン分泌）を反映しているよ．

なぜ内因性インスリン分泌を評価するときに，血液中のインスリンそのものを測定しないか分かる？

そうだね．24時間尿をためる検査で，尿に漏れ出るCペプチドを測定する（蓄尿Cペプチド）と，1日を通してどのくらい膵臓からインスリンが分泌しているか評価できるよ．

蓄尿Cペプチド ＜ 20 μg/日をインスリン依存状態といい，ほとんどの場合インスリン治療が必要となる．

インスリンは血糖値をさげるホルモンと説明したけれど，実際には，「血管の中の糖」を「細胞の中」に移動させるホルモンだ．食べた糖がどこかに消えてしまうわけではないよ．

肝臓や脳などの例外を除いて，ほとんどの細胞は糖を栄養として取り込むのにインスリンが必要だよ．

糖は腸から門脈という血管を通って，肝臓へ向かうよ．途中で脾静脈からインスリンが合流し，糖とインスリンは同時に肝臓に流れ込む．

肝臓では，大部分は濃度勾配に従って移動し，一部はインスリン作用により，糖が肝細胞内に移動する．

肝臓を通り抜けた糖（血糖値）は，脳では濃度勾配により，全身の骨格筋ではインスリン作用により，細胞内に移動する．

炭水化物（糖質）をたくさん食べると，膵β細胞からインスリンが過剰に分泌され，たくさんの糖を細胞の中に移動させる．

細胞の中で使いきれず余った糖は脂肪に変換されるよ．これが「体脂肪が増える（太る）」ということだね．

そうだね．膵β細胞にも限界があって，食べすぎ（使いすぎ）は膵β細胞の寿命を短くするよ．

また，インスリンには細胞増殖作用があり，インスリンの過剰分泌は悪性腫瘍のリスクにもなるよ．

そうだね．詳しい動脈硬化の形成メカニズムまで記憶しておく必要はないけれど，一度しっかり確認しておこう．

お急ぎの方は，最後のまとめをチェックしてね！

まずは動脈の血管壁の構造について見よう．動脈の血管は内膜，中膜，外膜の3層構造になっているよ．平滑筋細胞をはさみこむように，内側に内弾性板，外側に外弾性板という弾性線維層が覆っている．

そうだね，血管内皮細胞は1層しかないのに動脈にとっては大切な役割を果たしているよ．

血管内皮細胞は，血管収縮因子や血管拡張因子，凝固阻止因子，線溶系因子を産生することで，血管の緊張性を調節し，血栓形成を抑制して，血管の恒常性（ホメオスタシス）を維持している．

動脈硬化にも色々あるよ．例えば，非アテローム性に分類されるMönckeberg（メンケベルク）型は基本的には加齢（50歳以上）によって生じる．中膜平滑筋細胞の巣状石灰化・中膜の萎縮により，血管内腔の“拡張”を生じることで，動脈瘤形成や解離の素因となる．

一方で，メンケベルク型と違って細動脈硬化は，進行すれば血管内腔の狭窄を伴うよ．

細動脈硬化は糖尿病や高血圧に伴う遠位動脈の硬化だね．糖尿病では，硝子様動脈硬化（硝子様肥厚と細動脈壁の変性，内腔が狭窄することによるびまん性虚血），高血圧では，増殖性細動脈硬化；Hyperplastic arteriolosclerosis（中心性肥厚，ときにフィブリノイド沈着と血管壁の壊死；壊死性細動脈炎）が生じるよ．

さて，本題にもどろう．今回はアテローム性動脈硬化の発症メカニズムを中心に話すよ．

アテローム性動脈硬化の主戦場は内膜だよ．高血圧や糖尿病，脂質異常，喫煙などを背景に，炎症性サイトカイン血症，インスリン抵抗性増大，レニン−アンジオテンシン系（RAA系）の活性化により血管内皮細胞が障害を受けるところからアテローム性動脈硬化は始まる．

ROS（活性酸素種）は，酸素が変化した化合物の総称だよ．様々な細胞に対して高い生理活性をもつことから細胞に損傷を与えうる存在だね．動脈内の酸素がROSに変化し，血管内皮細胞の隙間を通って，中膜平滑筋細胞にも障害が及ぶよ．

そのとおりだね．動脈は血中酸素濃度の高さゆえ，ROS産生量が多く，血管内皮細胞の障害も起きやすい．

次に，障害された血管内皮細胞に単球が侵入してくるよ．

血管内皮細胞に出現したVCAM-1（接着分子）と単球のもつVLA-4（白血球やリンパ球に発現するインテグリンファミリー分子 ）が結合して，ローリングし，透過性の亢進した血管内皮細胞の隙間から単球が内膜に侵入するよ．ちなみに，単球が壁内に侵入するのを，血管内皮細胞や平滑筋細胞，マクロファージ（Mφ）から産生されるMCP-1（Monocyte chemoattractant protein-1），IL-8，M-CSF（Macrophage colony stimulating factor）が手助けしている．

単球は血中では単球のまま存在し，組織中ではマクロファージや樹状細胞へ分化する性質をもつんだった．今回，単球はマクロファージに分化しているね．当然，樹状細胞に分化する単球も存在して，強い抗原提示能力を発揮するよ．

マクロファージには炎症作用のあるM1型と抗炎症作用をもつM2型があるよ．ここでは慢性炎症に関わるからM1型だね．

マクロファージが貪食するものとして，酸化LDLがある．LDLのような小分子も血管内皮細胞の隙間から侵入し，血管内皮細胞や平滑筋細胞が産生したプロテオグリカンなどに結合し，内弾性板にとどまる．内膜にとどまることでROSによる酸化ストレスを受け，酸化LDLに変化するよ．

コレステロールや中性脂肪を多く含有して，見た目がアワアワになるから泡沫細胞と呼ばれているよ．酸化LDLを取り込む受容体はスカベンジャー受容体というから覚えておこう．泡沫細胞は自身でもアポトーシス，壊死性コアへ向かうし，抗原提示によって他の免疫細胞を活性化させる役割をもつ．

泡沫細胞はもともとマクロファージだから抗原提示細胞（Antigen presenting cell ; APC）だね．MHC(HLA) class Ⅱによってnaive T細胞（一度も抗原と出会ったことのないT細胞）に抗原提示するよ．すると，naive T細胞はTh1細胞に分化し，細胞傷害性T細胞（キラーT細胞，CTL）を活性化させ，泡沫細胞をアポトーシスさせ，壊死性コアを形成する．

良い質問だね．実は濾胞性ヘルパーT細胞はヒトの動脈硬化病変ではあまり認められないんだ．それどころか，濾胞性ヘルパーT細胞サイトカインであるIL-4は動脈硬化病変形成を抑制する可能性があるとさえ言われているよ．一方で，動脈硬化病変の進展に影響しないとの報告もあり，いまだに議論の余地があるところだね．

今度は，中膜に存在する平滑筋細胞も内膜に増殖・遊走して，スカベンジャー受容体から酸化LDLを取り込む．もともと中膜に存在する平滑筋細胞は，分化型もしくは収縮型とよばれ，平滑筋型ミオシン重鎖などの収縮蛋白の発現量が多く，増殖能や遊走能は低いとされている．一方，内膜に遊走した平滑筋細胞は収縮蛋白の減少を認め，プロテオグリカンやグリコサミノグリカンに富む細胞外マトリックス（Extracellular matrix ; ECM）を産生している．

酸化LDLを取り込んだ平滑筋細胞は，抗原提示細胞ではないが，非自己であるため，マクロファージの食作用を受けるよ．マクロファージは抗原提示する能力があるから，再び細胞性免疫を活性化させるね．

壊死性コアとならなかった平滑筋細胞はコラーゲンⅠ，Ⅲを主成分とする線維性被膜を生成し，プラークを安定化させる．

大丈夫ではないね笑

平滑筋細胞の減少による線維性被膜の菲薄化やM1型マクロファージが産生するタンパク分解酵素（Matric metalloproteinase ; MMP-2, 9）によるコラーゲンや細胞外マトリックスの分解により，どんどん内膜が菲薄化していくことになる．これが不安定プラークと呼ばれる状態だね．

また，泡沫化した平滑筋細胞を貪食したM1型マクロファージからは，TNF-α，IL-1β，BMP-2；Bone morphogenetic protein-2が分泌され，平滑筋細胞に作用し，ALPの発現や骨芽細胞の分化に関連する転写因子であるRunx2；Runt-related transcription factor 2を活性化させ，骨芽細胞様に分化することで，微小石灰化が生じる．

そもそも，機序が違うんだね．でも，確かに内膜に生じる石灰化はM1型マクロファージが活性化している証明だけど，良い変化としても石灰化が生じる場合があるんだ．

例えばスタチン（脂質改善薬 HMG-CoA還元酵素阻害薬）の投与がプラークの安定化に関わると言われているのは，炎症が落ち着いた内膜において，M1型→M2型マクロファージに切り替わり，壊死性コアを貪食したり，抗炎症サイトカインであるIL-10により石灰化を調節し安定化させたりする（安定化プラーク）ことができるからだ．

そうだね，以上，アテローム性動脈硬化の発症メカニズムを解説したよ．すべて覚える必要は全く無いけれど，メカニズムを知っておくと応用がきくよ．

確かに有病率は少ないね．日本では，およそ10〜14万人程度の患者さんがいると言われているよ．

残念だけどそうだね．今日は1型糖尿病について勉強しよう．

お急ぎの方は，最後のまとめをチェックしてね！

1型糖尿病とは，体内でインスリンを分泌する唯一の細胞である膵β細胞が何らかの理由により破壊され，インスリン分泌が枯渇して発症する糖尿病と定義されているよ．

遺伝的素因との関連が知られていて，免疫トリガー（ウイルス感染，妊娠など）をきっかけに発症することが多いよ．

1型糖尿病の発症に最も関与するのはHLAだと言われているよ．HLA遺伝子は6番染色体の短腕に存在し，特にClass ⅡのDRB1，DQB1における違いが疾患感受性や抵抗性に関わると言われている．疾患感受性と抵抗性の遺伝子座の両方を持つ場合には抵抗性が優性となり発症しないよ．マニアックだから，「HLAが関与するんだぁ」くらいでいいと思う．

だいたいは合っているよ笑   HLAについてはまた別の機会に…

遺伝的素因を背景に，Th1細胞により活性化した細胞傷害性T細胞（CTL ; Cytotoxic T lymphocyte,キラーT細胞）が膵β細胞を攻撃することで1型糖尿病が発症するよ．

確かにそうだね．でも，液性免疫の関与がないって訳ではないと思う．なぜなら，膵β細胞が破壊されることにより，本来，血中に出るはずのなかった膵島内のGAD（Glutamic acid decarboxylase），IA-2（Antiinsulinoma‐associated protein-2）などが血中に漏れ出ることで抗原提示され，今度は濾胞性ヘルパーT細胞により活性化したB細胞が抗GAD抗体や抗IA-2抗体などの抗体産生を行うからだ．

そうだけど，同じく膵臓が破壊される急性膵炎という病気では，膵β細胞もいくぶんか壊れるだろうけど，抗GAD抗体や抗IA-2抗体が産生されることはない．膵島関連自己抗体は，あくまでも1型糖尿病に特異的にみられる自己抗体だ．そういう点では，1型糖尿病の発症に濾胞性ヘルパーT細胞が関与している可能性は否定できないね．現時点では，膵島関連自己抗体が存在するものを自己免疫性（1A型），存在しないものを特発性（1B型）と分類しているよ．

そうだね，こちらの分類は主に臨床で用いるよ．劇症，急性発症は糖尿病性ケトアシドーシスという危険な状態で診断されることが多く，速やかにインスリン治療がされない場合には死に至ることもある．

一方で，緩徐進行は，その膵β細胞の破壊スピードが緩やかなことから，まるで2型のように長期経過で内因性インスリン分泌能が低下していくことがあり，最初は2型と誤診されやすい．糖尿病の多くは2型糖尿病だけど，最初から決めつけずに抗GAD抗体や抗IA-2抗体を測定することは大切だね．